如何增強NK細(xì)胞的功能？

自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK細(xì)胞 )，是一類先天淋巴細(xì)胞，具有識別和消除病毒感染細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的能力。隨著CAR-T細(xì)胞療法取得了顛覆性成功，大家對對NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫療法中的潛力也興趣倍增。如何增強NK細(xì)胞的功能？可以考慮以下方式。

1、嵌合抗原受體

CARs是合成的融合蛋白，包括細(xì)胞外抗原識別域和觸發(fā)細(xì)胞活化的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)部分。CARs可以在免疫效應(yīng)細(xì)胞上表達(dá)，以重新編程其對特定靶點的特異性。CAR-T細(xì)胞療法是第一個出現(xiàn)的。此后，傳統(tǒng)上為T細(xì)胞設(shè)計的CAR已被用于CAR-NK細(xì)胞的產(chǎn)生，研究表明這些細(xì)胞可以靶向特異性腫瘤，同時保持理想的安全性。細(xì)胞內(nèi)抗原以肽-HLA復(fù)合物的形式存在，通過TCR檢測。工程NK細(xì)胞表達(dá)TCR可以檢測這種肽。TCR-NK細(xì)胞，被證明可以引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。

2、NK細(xì)胞銜接器

NK細(xì)胞銜接器，可以將NK細(xì)引導(dǎo)到腫瘤部位，通過觸發(fā)NK細(xì)胞上的激活受體來引發(fā)強烈的抗腫瘤反應(yīng)，同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的目標(biāo)抗原。開發(fā)策略包括三個特異性或四個特異性設(shè)計，靶向腫瘤上的多種抗原，或通過交聯(lián)細(xì)胞因子部分，促進(jìn)NK擴增和存活，旨在增強抗腫瘤作用。細(xì)胞銜接器的使用，因此代表了一種更簡單，成本更低的制造工藝，來提供能夠誘導(dǎo)CAR樣活性的產(chǎn)品。

3、細(xì)胞因子

細(xì)胞因子，可以增強NK細(xì)胞毒性，并促進(jìn)NK細(xì)胞增殖。連續(xù)的離體刺激，會使NK細(xì)胞“細(xì)胞因子上癮”，并在沒有體內(nèi)細(xì)胞因子支持的情況下輸注這些細(xì)胞時會降低持久性。通過基因工程，NK細(xì)胞被修飾以產(chǎn)生細(xì)胞因子，維持細(xì)胞效力，增殖和持久性。這種自分泌維持引起了人們的極大興趣，CAR-NK細(xì)胞正在出現(xiàn)。

4、克服免疫抑制

腫瘤通常表現(xiàn)出異常的代謝行為，導(dǎo)致腫瘤生存環(huán)境中乳酸水平升高以及有毒分解代謝物，腺苷和活性氧的濃度增加。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)，存在不斷增殖且功能失調(diào)的脈管系統(tǒng)和免疫抑制細(xì)胞亞群，導(dǎo)致進(jìn)入TME的各種免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮不出作用。

為了克服免疫抑制，目前的策略集中在兩個方面：

改變腫瘤的代謝構(gòu)成或修改免疫細(xì)胞中的基因表達(dá)程序，以保護(hù)它們免受TME中抑制性代謝物的侵害；

通過小分子抑制劑或拮抗抗體阻斷腫瘤細(xì)胞上的CD73克服腺苷介導(dǎo)的免疫抑制。

在臨床前研究中，通過基因編輯刪除CAR-T細(xì)胞和CAR-NK細(xì)胞中的腺苷A2A受體，顯示出抗腫瘤的功效。

5、阻斷免疫檢查點

腫瘤可逃避免疫監(jiān)視（比如免疫檢查點的參與），使用相應(yīng)單抗可逆轉(zhuǎn)NK功能障礙。然而，通過單抗來調(diào)節(jié)患者的免疫細(xì)胞，但需要多次輸注。隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，NK細(xì)胞可以被穩(wěn)定修飾，從而增強NK細(xì)胞功能。此外，在確定CISH（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含SH2蛋白）作為NK細(xì)胞功能的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)蛋白后，設(shè)計了缺乏這種細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子檢查點的CAR-NK細(xì)胞，其代謝適應(yīng)性和抗腫瘤活性明顯提升。

6、加強NK細(xì)胞向腫瘤的運輸

NK細(xì)胞進(jìn)入和穿透腫瘤的能力，是有效抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。NK細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞類似，通過趨化因子受體及其在TME中分泌的同源配體的動態(tài)相互作用被引導(dǎo)到腫瘤部位。由于內(nèi)化和降解導(dǎo)致趨化因子表達(dá)的迅速喪失，因此，采用基因工程來為NK細(xì)胞配備穩(wěn)定的異位趨化因子受體，是未來CAR-NK發(fā)展的一個方向。

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