γδT細(xì)胞：免疫治療界的“新頂流”，你了解嗎？

友康生物

2025-03-13

公司熱點(diǎn)

在免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞堪稱“智能偵察兵”——它們通過表面特有的T細(xì)胞受體（TCR），精準(zhǔn)識(shí)別其他細(xì)胞表面MHC分子遞呈的抗原片段。若發(fā)現(xiàn)異常抗原（如腫瘤或病原體產(chǎn)物），T細(xì)胞便會(huì)啟動(dòng)殺傷程序。然而，狡猾的腫瘤細(xì)胞常通過下調(diào)甚至完全丟失MHC分子，上演“身份隱匿”的戲碼，從而逃避免疫監(jiān)視，這一現(xiàn)象被稱為“免疫逃逸”。

而正是為了突破腫瘤細(xì)胞的防御，科學(xué)家開發(fā)了CAR-T細(xì)胞療法：通過基因工程技術(shù)，給患者的T細(xì)胞安裝“人工導(dǎo)航系統(tǒng)”——嵌合抗原受體（CAR）。這種改造相當(dāng)于為T細(xì)胞配備“腫瘤雷達(dá)”，使其無需依賴MHC分子，直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原，重新激活殺傷能力。

值得注意的是，我們常說的CAR-T療法中的“T”通常特指αβ T細(xì)胞，其表面的T細(xì)胞受體（TCR）由α鏈和β鏈兩條鏈糖蛋白鏈組成，這類細(xì)胞占人體T細(xì)胞總數(shù)的95%以上。

一、非主流中的實(shí)力派：認(rèn)識(shí)γδT細(xì)胞

在人體萬億個(gè)T細(xì)胞中，γδT細(xì)胞只占0.5%~5%，卻憑借獨(dú)特的本領(lǐng)在免疫界占據(jù)一席之地。

與普通T細(xì)胞使用αβ型T細(xì)胞受體不同，它們攜帶γ和δ鏈構(gòu)成的特殊受體，就像擁有一把能開啟多重鎖具的“萬能鑰匙”。根據(jù)TCR的γ鏈和δ鏈的表達(dá)不同，γδT細(xì)胞可分為兩個(gè)主要的亞群，Vδ1、Vδ2。各類細(xì)胞分布不同，作用也各有長短。

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1、分布即戰(zhàn)斗力

Vδ1T細(xì)胞亞群通常存在于胸腺和黏膜上皮組織中，約占γδT細(xì)胞10%~15%。Vδ2T亞群集中于外周血，是最主要的γδT細(xì)胞，約占γδT細(xì)胞50%~90%。

成熟的γδT細(xì)胞在皮膚、消化道、呼吸道和生殖道等上皮黏膜組織中含量豐富，而這些部位是各種實(shí)體腫瘤的高發(fā)部位。因此，γδT細(xì)胞不像其他T細(xì)胞需要駐扎在淋巴結(jié)“等待指令”，而是直接巡邏在腸道、皮膚等病原體入侵的“前線戰(zhàn)場(chǎng)”，像警惕的哨兵隨時(shí)準(zhǔn)備戰(zhàn)斗，是免疫系統(tǒng)的第一道、更快速的防御線。

2、識(shí)別模式突破常規(guī)

γδT細(xì)胞和αβT細(xì)胞有共同之處，就是都可發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)（ADCC）功能、可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。而最大區(qū)別在于，γδT細(xì)胞沒有MHC的限制性，即γδT細(xì)胞不依賴傳統(tǒng)抗原呈遞機(jī)制，它們能直接感知細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)（如磷酸化代謝產(chǎn)物）。這種“第六感”讓它們能在癌細(xì)胞異常代謝時(shí)第一時(shí)間拉響警報(bào)，并且具備通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品的特質(zhì)。

二、免疫系統(tǒng)的“跨界特工”

γδT細(xì)胞融合了先天免疫細(xì)胞的自然殺傷能力與T細(xì)胞的高效殺敵特性，兼具先天免疫和適應(yīng)性免疫的特點(diǎn)，可以作為先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的橋梁。

1、多樣化的腫瘤殺傷方式

γδT細(xì)胞能借助NK細(xì)胞受體直接殺傷腫瘤細(xì)胞；也能通過凋亡相關(guān)因子配體TRAIL/FASL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；還擅長分泌干擾素γ （IFN-γ）和腫瘤壞死α因子（TNF-α）等細(xì)胞因子，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）等機(jī)制消除腫瘤細(xì)胞；此外還能分別通過與B細(xì)胞、DC細(xì)胞、αβT細(xì)胞和NK細(xì)胞相互作用而發(fā)揮其間接抗腫瘤作用。

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2、獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能

γδT細(xì)胞既能充當(dāng)抗原遞呈細(xì)胞激活αβT細(xì)胞，又能促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，還能促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體增強(qiáng)體液免疫，以及通過表達(dá)4 - 1BBL激活NK細(xì)胞，全方位調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

三、“現(xiàn)成的”療法及挑戰(zhàn)

由于γδT細(xì)胞優(yōu)良的抗腫瘤作用且不受MHC限制，因此它們可以作為同種移植物進(jìn)行輸血，幾乎沒有發(fā)生移植物抗宿主?。℅VAR）的危險(xiǎn)，被譽(yù)為“現(xiàn)成”的療法。

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1、γδT細(xì)胞在免疫治療中的優(yōu)勢(shì)

廣譜性：γδT細(xì)胞對(duì)于腫瘤的識(shí)別和殺傷不依賴于單一抗原的表達(dá)。相反，它們通過在細(xì)胞膜上表達(dá)的各種先天細(xì)胞毒性受體來識(shí)別各種癌細(xì)胞上的多種抗原，這擴(kuò)大了可用于殺死腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)范圍，減少了單抗原丟失導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的機(jī)會(huì)。

通用性：γδT細(xì)胞能識(shí)別其目標(biāo)抗原而不受MHC限制，幾乎沒有移植物抗宿主反應(yīng)，作為通用的異體細(xì)胞產(chǎn)品可用于多種惡性腫瘤，為同種異體免疫細(xì)胞治療提供了新選擇。

高效性：γδT細(xì)胞浸潤在各種各樣的組織中，可以快速響應(yīng)靶標(biāo)并釋放效應(yīng)細(xì)胞因子，特別是vδ1亞型，它具有優(yōu)于αβ T細(xì)胞的歸巢優(yōu)勢(shì)，并能更好地在腫瘤低氧環(huán)境中浸潤和發(fā)揮功能。

2、基于γδT細(xì)胞的免疫療法的挑戰(zhàn)

細(xì)胞數(shù)量有限：由于γδT細(xì)胞在外周血中較少，只占T細(xì)胞的5%，體外擴(kuò)增比較困難，這使得獲取足夠用于治療的細(xì)胞數(shù)量難度較大，需要高效的細(xì)胞分離和擴(kuò)增技術(shù)。

功能異質(zhì)性：γδT細(xì)胞存在多個(gè)亞群，各亞群功能和表型不同，如何篩選出具有最佳抗腫瘤活性的 γδT 細(xì)胞亞群用于CAR -T細(xì)胞治療，并確保治療效果的穩(wěn)定性和一致性，是需要解決的問題。

細(xì)胞工程技術(shù)難題：將CAR等基因編輯技術(shù)應(yīng)用于γδT細(xì)胞時(shí)，面臨轉(zhuǎn)染效率低、CAR表達(dá)不穩(wěn)定等問題，需要根據(jù)γδT細(xì)胞的特點(diǎn)、識(shí)別抗原的獨(dú)特方式來構(gòu)建適合的CAR分子，進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞工程技術(shù)，以確保治療效果。

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